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来自复旦大学上海医学院的蓝斐(Fei Lan)教授与哈佛大学

浏览次数:4619      日期:2014-12-03

来自复旦大学上海医学院的蓝斐(Fei Lan)教授与哈佛大学施扬(Yang Shi)教授,在12月1日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上发表了一篇题为“Histone H3.3 and cancer: A potential reader connection”的文章。在这篇文章中两位教授探讨了组蛋白H3.3与癌症之间的关联,并介绍了近期国内外的研究团体在对H3.3突变致癌机制的研究中取得的一些重要进展。

染色质作为真核生物遗传信息的载体,其基本结构与功能单位是核小体。真核生物核小体,是由核心组蛋白八聚体,包括H2A-H2B二聚体、(H3-H4)2四聚体和缠绕在其上的DNA,以及连接组蛋白H1共同组成。组蛋白的成分除了常规的H2A、H2B、H3、H4和H1,还包括其他的组蛋白变体、组蛋白的变体和修饰共同参与染色质表观遗传。

组蛋白变体H3.3,是常规组蛋白H3的一种变体。H3.3在蛋白质一级结构上与经典组蛋白H3(H3.2和H3.1)高度相似,仅有4个和5个氨基酸残基不同。但有趣的是,一些新研究证据表明H3.3在基因转录调控和细胞发育分化过程中表现出不同于常规组蛋白H3的功能。在哺乳动物中编码H3.3的H3F3A和H3F3B基因突变,被发现与一些儿童及青年人肿瘤,例如小儿高级别脑胶质瘤、软骨母细胞瘤和骨巨细胞瘤有关联。但目前对于这些组蛋白突变的致癌机制总的来说还不是很清楚。

近期国内外的一些研究团体已开始针对H3.3突变的抑癌机制展开研究。一些研究结果证实,在细胞培养物模型以及原代肿瘤中,H3.3K27M不仅可以影响突变组蛋白尾的甲基化潜能,还可以影响H3K27me3的整体甲基化。近期发表在Science杂志上的一项果蝇研究发现,H3.3K27M异位表达在表型上模拟了PRC2突变,降低了H3K27me3整体甲基化水平,进一步支持了上述研究发现。而在另一篇发表于Science杂志上的研究论文中,Lewis等证实H3.3K36M引起了H3K36me3整体水平下降。这些令人兴奋的研究发现表明了,H3.3突变有可能通过改变局部或整体的组蛋白甲基化模式,重塑表观基因组来发挥了致癌驱动因子作用。

在这篇PNAS文章中,蓝斐与施扬教授尤其指出了今年国内的两个研究小组所取得的重要研究发现。在发表于Nature杂志上的第一项研究中,来自清华大学的李海涛(Haitao Li)教授课题组,证实了BS69/ZMYND11 是一种H3.3特异性的H3K36me3阅读器,其将组蛋白变体介导的转录延伸控制与肿瘤抑制关联起来。

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而由蓝斐与施扬教授领导的复旦大学研究小组则在另一项研究中证实,BS69/ZMYND11是H3.3K36me3特异性地阅读器以及内含子保留的一个调控因子,揭示出BS69将组蛋白H3.3K36me3与受控RNA剪接联系到一起,由此提供了与有关染色质调控前体mRNA加工的一些显著重要的新认识。他们的研究结果发布在molecular cell杂志上。

蓝斐与施扬教授认为,这两项重要的研究为探讨H3.3的生物学以及它与癌症的关联提供了一条新途径。